Amerikkalaisten mahtava vallan symboli on kelluva kaupunki nimeltään Columbia. Mutta katastrofi on alkamassa, kun kaupunki katoaa pilviin ja sen olinpaikkaa ei tiedetä. Amerikan historian suurin saavutus on kadonnut. Pelaajana olet entinen Pinkerton agentti nimeltään Booker DeWitt, jonka tehtävänä on löytää ja pelastaa nuori vangittu nainen nimeltään Elizabeth. Pako kaupungista voi alkaa Elizabethin avustuksella käyttäen hyödyksi mm. Skyline reittejä. Käy läpi huikeita taisteluja sekä ulko- että sisätiloissa. Käytössäsi on tehokas aseistus ja kykyjä, joilla tehtävä pitäisi saada suoritetuksi.
